Era hijo de Eolo y Enáreta, reinaba en la ciudad de Corinto, que había sido fundada por él, aunque con el nombre de Éfira. Su gran inteligencia le sirvió para obtener múltiples beneficios en todos los aspectos de la vida, pero la falta de ética en alguno de sus actos, le valió en determinados momentos, la consideración del ladrón.
Sísifo tenía un vecino, Autólico, bastante envidioso de la propiedad de la ciudad de Éfira y en una ocasión robó sus rebaños. Sísifo no pudo hacer nada para recuperarlos, pero cuando tiempo después, volvió a sufrir la desaparición de parte de su ganado acudió a Autólico acusándole de ladrón, para lo cual hizo traer el ganado que había en los establos de su vecino, y examinando una a una las ovejas aparecieron muchas en las que se mostraba una leyenda: "Me ha robado Autólico", grabada en las pezuñas. Admirado Autólico de la sagacidad de Sísifo le entregó la mano de su hija Anticlea, con el objetivo de tener una descendencia tan astuta como él, aunque primero tuvo que anular la boda que al día siguiente se iba a celebrar entre Anticlea y Laertes, el que, hasta el momento, había sido su pretendiente.
De esta unión nació el héroe griego paradigma de la inteligencia, Odiseo. No obstante, Sísifo también se casó con Mérope y tuvo cuatro hijos con ella: Glauco, Órnito, Tesandro y Halmo.
Sin embargo, el sagaz Sísifo consiguió atraerse la ira de Zeus de la siguiente manera, el dios estaba encaprichado de una ninfa, Egina, a la que decidió raptar para poseerla. Su padre, Asopo, pasó por Corinto donde intentó que Sísifo le ayudara a encontrarla o al menos, le indicase alguna pista para localizarla. El corintio que había visto a Zeus escapar con Egina, indicó a Asopo que le diría el nombre del raptor de su hija a cambio de que hiciese nacer una fuente en su reino, lo que Asopo realizó ya que era un dios fluvial.
Zeus, ante la delación del rey le condenó a muerte, enviándole a Tánatos (la muerte). Sin embargo, Sísifo consiguió encadenarlo, logrando así no solo librarse de su propia defunción, sino evitar que durante mucho tiempo ningún hombre muriese, lo que ocasionó que fuese el mismo Zeus el que interviniera para liberar a Tánato y que por fin, Sísifo recibiese la sentencia de muerte.
Pero el rey volvió a idear una estratagema para liberarse, así aleccionó a su mujer para que cuando muriese no llevase a cabo los cortejos fúnebres, por lo que cuando Sísifo llegó al infierno se quejó a Hades de lo que había hecho su familia y le pidió que le concediera volver a la tierra para enseñar a sus allegados sobre las exequias que debían llevar a cabo, el dios del inframundo le concedió tal deseo a condición de que volviese pronto. Sin embargo, Sísifo, se jactó en el mundo terrenal de la inocencia de los dioses y, estaba dispuesto a no regresar.
Finalmente, Hermes o tal vez Teseo le devolvieron al inframundo, donde se le condenó a un castigo cruel: subir un enorme peñasco a una alta cima de este lugar, pero cuando casi estaba a punto de lograrlo, volvía a caérsele y tenía que subirla de nuevo. Tal tarea sólo fue interrumpida cuando Orfeo intentó recuperar el alma de Eurídice, para continuar durante toda la eternidad.
Albert Camus se inspiró en el mito de Sísifo en su ensayo del mismo nombre, en el que analiza la angustia vital del hombre desde el punto de vista del absurdo.
